Pesquisadores identificam mutação genética comum em pacientes com esquizofrenia

Uma nova mutação genética na esquizofrenia que bloqueia a comunicação neuronal pode abrir caminho para novas estratégias terapêuticas e aumentar a compreensão da fisiopatologia desta doença.

A descoberta desse novo gene, PCDHA3 , pode melhorar o desenvolvimento de calculadoras de risco genético, “que podem nos ajudar a entender a vulnerabilidade à esquizofrenia em indivíduos de alto risco, e identificar indivíduos com esquizofrenia que apresentam maior risco de desfechos negativos”, disse o Dr. Todd Lencz, Ph.D., professor nos Feinstein Institutes for Medical Research, nos Estados Unidos, e primeiro autor do estudo. Dr. Todd e colaboradores descreveram o achado no periódico Neuron.

A esquizofrenia acomete 20 milhões de pessoas em todo o mundo. Pesquisas anteriores identificaram o importante papel dos genes na doença, mas isolar genes para entender melhor a esquizofrenia provou ser um desafio. É uma doença muito heterogênea, com muitas centenas, senão milhares, de genes envolvidos, explicou Dr. Todd em uma entrevista. “É muito diferente de doenças com um único gene, como a doença de Huntington, por exemplo. Por isso, precisamos de amostras muito grandes para encontrar algum gene que pareça ser comum a muitos casos em uma amostra.”

Estudo centrado em uma população homogênea

Para aumentar o poder de encontrar variantes raras em uma doença heterogênea com grande número de genes, Dr. Todd e colaboradores escolheram uma população “fundadora” homogênea, uma coorte de judeus asquenazes, a fim de examinar genomas de pacientes com esquizofrenia e de controles. “Como relatamos em trabalhos anteriores publicados na última década, os cerca de 10 milhões de judeus asquenazes que vivem no mundo hoje são descendentes de apenas algumas centenas de pessoas que viveram há aproximadamente 750 anos e migraram para a Europa Central e Oriental”, disse Dr. Todd. O estudo incluiu 786 pacientes com esquizofrenia e 463 controles provenientes da comunidade de judeus asquenazes. Esta é considerada uma amostra extremamente pequena para um estudo genético, no entanto, como essa população evoluiu de algumas centenas de indivíduos para uma explosão massiva em um período histórico curto, aumentou o poder estatístico, explicou Dr. Todd.

“Nós mostramos que apenas alguns milhares de casos de judeus asquenazes teriam o poder estatístico de uma população regular 5 a 10 vezes maior, de uma perspectiva de descoberta genética”, acrescentou.

Busca por variantes extremamente raras

Dada a enorme heterogeneidade da doença, é muito incomum encontrar uma variante extremamente rara recorrente. “De certa forma, a genética da esquizofrenia é tão complexa que cada paciente no mundo é único na genética que levou ao seu distúrbio”. O objetivo era encontrar mutações isoladas que pudessem ser observadas várias vezes no grupo esquizofrenia, disse o Dr. Todd.

Gene raro encontrado em cinco pacientes

Dr. Todd e colaboradores conseguiram isso com sua singular população judaica asquenaze. “Identificamos uma mutação específica que foi observada repetidas vezes entre nossos pacientes, e que, até onde sabemos, não foi observada em indivíduos saudáveis”, disse o pesquisador. A mutação PCDHA3 foi identificada em três dos 786 casos de esquizofrenia.

Em outro conjunto de dados, os autores avaliaram informações do consórcio Schizophrenia Exome Sequencing Meta-analysis (SCHEMA). Eles encontraram o gene em dois outros pacientes, elevando o total para cinco casos. O SCHEMA é um grande consórcio internacional de estudos genéticos em esquizofrenia, que contém milhares de pacientes e controles, alguns dos quais são judeus asquenazes.

“É importante ressaltar que a mutação não foi observada em nenhum controle, seja em nosso conjunto de dados de pacientes judeus asquenazes, no conjunto de dados do SCHEMA ou em mais de 100.000 outros controles descritos em vários bancos de dados genéticos disponíveis ao público”, ressaltou.

Como o gene leva à esquizofrenia

PCDHA3 deriva da família do gene da protocaderina, que gera um “código de barras” exclusivo que permite que os neurônios se reconheçam e se comuniquem com outros neurônios. Essa comunicação cria uma estrutura em rede, que permite o funcionamento normal do cérebro. A equipe de Dr. Todd descobriu que a variante PCDHA3 bloqueia a função normal da protocaderina.

Entre os 786 casos, os pesquisadores encontraram vários outros genes na ampla família das caderinas que tiveram implicações no surgimento da esquizofrenia.

Grande parte da genética da esquizofrenia nos últimos anos enfocou a sinapse como o ponto de anormalidade subjacente ao distúrbio. “Achamos que nosso artigo demonstra de várias maneiras o papel de arcabouço sináptico que a superfamília de genes das caderinas desempenha na fisiopatologia da esquizofrenia. Isso é novo – nunca foi descrito antes”, disse Dr. Todd. A descoberta da variante PCDHA3 acrescenta um nível de detalhamento e resolução a esse processo, apontando os pesquisadores para um aspecto específico da formação sináptica, que pode ser aberrante. “Portanto, a expectativa é que a gente não esteja aprendendo apenas sobre esses cinco indivíduos e suas sinapses. Talvez esse resultado esteja nos dizendo para olharmos com muito cuidado para esse aspecto da formação sináptica.”

Implicações clínicas

Dr. Todd e colaboradores pretendem expandir e aprimorar a amostra de judeus asquenazes existente para aproveitar o efeito fundador nesta população. “Claro, existem muitos esforços em grande escala para recrutar pacientes com esquizofrenia etnicamente diversificados para estudos em todo o mundo. Nós incentivamos isso. Nossa expectativa é que a biologia não seja de forma alguma exclusiva dos indivíduos asquenazes. Esta é apenas a abordagem que escolhemos para aumentar nosso poder estatístico”, explicou.

A descoberta do PCDHA3 não terá um impacto imediato na prática clínica. Em longo prazo, “estamos cientes de certas abordagens farmacológicas que podem ser capazes de manipular as caderinas. Esse seria um foco válido para pesquisas futuras”, disse o Dr. Todd.

Estudos adicionais serão essenciais para avaliar como os medicamentos atuais para o tratamento da esquizofrenia podem mitigar e melhorar qualquer alteração causada por esta mutação genética, observou o médico Dr. Anthony T. Ng, que não participou do estudo. Mais especificamente, as pesquisas ajudariam a avaliar o impacto de um paciente com esquizofrenia com essa mutação em áreas de funcionamento, ‘de modo que modelos terapêuticos psicossociais e de reabilitação da esquizofrenia possam fornecer um tratamento mais direcionado”, explicou o Dr. Anthony, que é diretor médico de serviços comunitários e diretor do serviço de neuromodulação no Northern Light Acadia Hospital, nos EUA.

O trabalho da equipe do Dr. Todd é significativo, porque “começou a identificar uma alteração genética muito específica, que pode ajudar a focar o tratamento da esquizofrenia”, disse o Dr. Anthony.

Dr. Todd e colaboradores informaram não ter conflitos de interesses. Dr. Anthony informou não ter conflitos de interesses.

Este conteúdo foi originalmente publicado em MDedge.com – Medscape Professional Network.

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