Ácido valproico na gestação dobra risco de autismo e TDAH, mostra estudo

O uso de ácido valproico durante a gestação está associado ao dobro do risco de transtorno do espectro autista , bem como a um risco duas vezes maior de transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) para a prole, segundo o maior estudo desse tipo até o momento.

Em comparação com pesquisas anteriores, este novo estudo teve amostra e acompanhamento maiores e foi ajustado para importantes fatores de confusão, que outros estudos não consideraram, como o diagnóstico parental, especialmente do pai, e a gravidade da epilepsia materna.

Após o ajuste para esses fatores, os pesquisadores descobriram que nos filhos de mães que fizeram uso de lamotrigina, outro anticonvulsivante , durante a gestação, não houve aumento significativo do risco de autismo ou TDAH.

Kelsey Wiggs

Embora os achados sobre o ácido valproico, um tratamento de primeira linha para epilepsia generalizada, “possam ser desanimadores”, é importante lembrar que a lamotrigina “é considerada quase tão efetiva quanto”, disse ao Medscape a primeira autora do estudo, Kelsey K. Wiggs, doutoranda do Departamento de Psicologia e Ciências do Cérebro da Indiana University, nos Estados Unidos.

“Se as mulheres estiverem planejando engravidar, pode ser bom considerar a lamotrigina como alternativa”, disse ela.

O estudo foi publicado on-line em 28 de outubro no periódico Neurology.

Estudo de registro

O estudo incluiu 14.614 crianças nascidas de mulheres com epilepsia entre 1º de janeiro de 1996 e 31 de dezembro de 2011. Os participantes foram acompanhados até 31 de dezembro de 2013.

Cerca de 23% das mulheres no estudo usaram algum anticonvulsivante durante o primeiro trimestre de gestação. Embora o uso desses medicamentos tenha sido informado pelas mães, os pesquisadores cruzaram as informações com o registro de prescrições utilizadas.

Os anticonvulsivantes mais usados foram carbamazepina (10%), lamotrigina (7%) e ácido valproico (5%).

Os pesquisadores usaram registros nacionais suecos vinculados para testar a associação entre o uso de anticonvulsivantes durante o início da gestação e autismo, diagnosticado por um especialista, ou TDAH diagnosticado por um especialista ou por meio de prescrições utilizadas para estimulantes.

Para ambos os desfechos, os pesquisadores consideraram apenas os diagnósticos feitos após os dois anos de idade.

Entre outras coisas, os pesquisadores ajustaram para os fatores maternos e paternos, como diagnósticos psiquiátricos e uso de outros medicamentos durante a gestação, incluindo antidepressivos, ansiolíticos, antipsicóticos, estabilizadores de humor e analgésicos.

“Acho que esta foi uma parte importante do nosso estudo”, disse Kelsey. “Queríamos garantir o isolamento da associação com cada anticonvulsivante específico, independentemente de possíveis fatores de confusão ou interação com outros medicamentos.”

Após ajustes, os resultados mostraram que as crianças de mães que relataram uso de qualquer anticonvulsivante tinham maior risco de transtorno do espectro autista e, em menor grau, de TDAH, em comparação com aquelas cujas mães não tomaram estes medicamentos durante a gestação.

Restringindo a análise a crianças nascidas de mães que relataram monoterapia, a razão de risco (HR, sigla do inglês, Hazard Ratio) para transtorno do espectro autista foi de 1,52 (IC 95%, de 1,12 a 2,07); e para TDAH, o HR foi de 1,27 (IC 95% de 1,02 a 1,58).

Defeitos congênitos e complicações

Na comparação com ajuste completo, que foi restrita à monoterapia, as crianças de mães que relataram uso de ácido valproico tinham um risco 2,3 vezes maior de transtorno do espectro autista (HR de 2,30; IC 95%, de 1,53 a 3,47) e um risco 1,7 vezes maior de TDAH (HR de 1,74; IC 95%, de 1,28 a 2,38) em comparação com crianças cujas mães relataram que não tomaram anticonvulsivantes.

O uso de ácido valproico durante a gestação foi associado a complicações no parto, incluindo defeitos congênitos. Por isso, as recomendações clínicas são fortemente contra o uso deste medicamento por mulheres em idade reprodutiva, a menos que seja necessário para o controle das crises.

“Nosso estudo endossa as diretrizes clínicas que afirmam que se você está pensando em ter filhos ou está grávida, seria uma boa ideia parar de tomar este medicamento, se possível”, disse Kelsey. No entanto, ela destacou que algumas gestantes não conseguem fazer isso com segurança.

Os pesquisadores tentaram explicar o uso de ácido valproico por gestantes com epilepsia grave, ajustando para internações relacionadas com epilepsia no ano anterior à concepção.

“Eu acho que isso é extremamente importante” e um dos aspectos únicos deste novo estudo, disse Kelsey.

Entre as pacientes em monoterapia, a lamotrigina não foi associada a nenhum aumento do risco de transtorno do espectro autista (HR de 0,66; IC 95% de 0,27 a 1,58) ou de TDAH (HR de 1,00; IC 95%, de 0,59 a 1,69) em modelos ajustados.

Kelsey estava apreensiva porque o estudo poderia encontrar “uma associação realmente forte” entre lamotrigina e transtorno do espectro autista ou TDAH, e se sentiu “aliviada” pois o estudo ter reforçado a relativa segurança do medicamento.

Quanto à carbamazepina, o risco inicial elevado de transtorno do espectro autista foi substancialmente atenuado pelo ajuste dos fatores de confusão. Foi atenuado ainda mais pela restrição como monoterapia (HR de 1,26; IC 95%, de 0,88 a 1,79).

A associação do uso desse medicamento com o diagnóstico de TDAH foi fraca e sem significância estatística. As estimativas não foram afetadas pelos fatores de confusão e exclusão da politerapia.

As análises de sensibilidade mostraram que a exclusão dos benzodiazepínicos da definição de exposição, a alteração da idade mínima exigida ao diagnóstico de transtorno do espectro autista e TDAH para quatro anos de idade e a restrição da amostra a crianças nascidas de mulheres que receberam o diagnóstico de epilepsia durante os 10 anos anteriores ao parto, não alterou os achados primários sobre o uso de qualquer anticonvulsivante.

Descobertas confirmatórias

Os pesquisadores não conseguiram descartar todos os fatores de confusão. É possível, por exemplo, que o subtipo de epilepsia interfira nas associações, uma vez que ácido valproico, lamotrigina e carbamazepina não têm as mesmas indicações de uso.

Da mesma forma, todos os três medicamentos podem ser usados como estabilizadores do humor. Embora os pesquisadores tenham ajustado para transtorno bipolar e restringido a coorte a crianças nascidas de mulheres com epilepsia, “ainda é possível que os sintomas do transtorno do humor possam interferir nas associações”, escreveram os autores.

Fatores genéticos também podem interferir nas associações – a pesquisa mostrou sobreposição genética entre epilepsia, transtorno do espectro autista e TDAH.

Além disso, os pesquisadores não conseguiram ajustar para o diagnóstico de transtorno do espectro autista e TDAH dos pais. Como esses transtornos são hereditários, “este é um provável fator de confusão neste estudo”, disseram os pesquisadores.

Embora os achados não possam ser generalizados para populações fora da Suécia, “não temos razão para acreditar que os potenciais mecanismos variam entre os países”, escreveram os autores.

Os pesquisadores não conseguiram avaliar como a dose afetou o risco. “Pesquisas futuras devem, portanto, explorar os potenciais padrões de dose-resposta”, eles escreveram.

Eles também não examinaram os efeitos da politerapia com anticonvulsivantes, como combinações ou em conjunto com outras classes de medicamentos. “Embora fora do escopo deste estudo, pesquisas futuras são necessárias nesta área”, escreveram os pesquisadores.

Comentando sobre o estudo para o Medscape, o Dr. Kimford J. Meador, médico e professor do Departamento de Neurologia e Ciências Neurológicas da Stanford University School of Medicine, nos EUA, disse que o trabalho foi “bem conduzido e acrescenta evidências sobre os riscos da exposição fetal ao ácido valproico para transtorno do espectro autista e TDAH”.

O Dr. Kimford observou que o novo estudo confirma os achados sobre o transtorno do espectro autista e o uso de ácido valproico na gestação realizados por um grande estudo dinamarquês anterior.

“O novo estudo usando um grande banco de dados sueco acrescenta evidências de que não existem riscos semelhantes de transtorno do espectro autista e TDAH para a lamotrigina. A carbamazepina pode ter alguns riscos baixos, mas mais dados sobre a carbamazepina são necessários para termos certeza”, disse o Dr. Kimford.

Também comentando sobre o estudo para o Medscape, o Dr. Michael Privitera, médico, diretor do Epilepsy Center e professor do University of Cincinnati Gardner Neuroscience Institute, nos EUA, disse que os novos achados são confirmatórios, “mas que foi importante ter uma amostra tão grande de onde extrair evidências”.

Uma forma de investigar os efeitos dos anticonvulsivantes no feto é acompanhar as mulheres prospectivamente durante a gestação, o que alguns estudos têm feito, disse o Dr. Michael.

A outra abordagem, utilizada pelo estudo em tela, é analisar grandes populações de pessoas com epilepsia, ele acrescentou.

“Fazer a mesma pergunta a partir de duas perspectivas diferentes nos dá mais confiança nas respostas. A principal mensagem para as mulheres com epilepsia é clara: se o ácido valproico for utilizado durante a gestação, ele está associado a uma série de malformações e problemas de desenvolvimento neurológico nos bebês”, disse o Dr. Michael.

O estudo foi financiado por National Institute of Neurological Disorders and StrokeNational Institute of Mental HealthNational Institute on Drug Abuse of the National Institutes of Health, Swedish Initiative for Research on Microdata in the Social and Medical Sciences e Swedish Research Council for Health, Working Life and Welfare. Kelsey K. Wiggs e Dr. Michael Privitera informaram não ter conflitos de interesses relevantes.

 

FONTE: MEDSCAPE

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