Os impactos da neuroinvasão pelo novo coronavírus

O enfrentamento cotidiano da covid-19 e o maior conhecimento a respeito da doença já revelaram que o cérebro está entre os órgãos que podem ser mais afetados pelo SARS-CoV-2 (acrônimo do inglês, Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2).

Recentemente, três estudos trouxeram novas evidências sobre a neuroinvasão pelo SARS-CoV-2 – até então, a presença do vírus no sistema nervoso central ainda não tinha sido descrita com detalhes.

Publicado em preprint em setembro, um dos trabalhos comprovou a presença do vírus no interior do cérebro de uma criança com covid-19 por meio de autópsia e imunocitoquímica. A vítima foi um bebê de um ano e dois meses de idade.

“É a primeira evidência da presença do SARS-CoV-2 no cérebro de uma criança”, disse ao Medscape o primeiro autor do estudo, Dr. Stevens Rehen, neurocientista e pesquisador da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) e do Instituto D’Or de Pesquisa e Ensino (IDOR).

O trabalho envolveu pesquisadores de várias especialidades vinculados a diversas instituições, como o biólogo Ismael Gomes, da UFRJ e do Serviço de Anatomia Patológica do Hospital Municipal Jesus, no Rio de Janeiro, que acompanhou a autópsia e utilizou técnicas de imunocitoquímica para identificar o novo coronavírus nos tecidos cerebrais. Em seguida, o material foi enviado para a análise da neuropatologista Dra. Leila Chimelli, que é autora correspondente do estudo e coordenadora do Laboratório de Neuropatologia do Instituto Estadual do Cérebro Paulo Niemeyer, no Rio de Janeiro.

“A criança tinha lesões cerebrais graves crônicas anteriores, que provavelmente foram agravadas pela covid-19. A entrada do SARS-CoV-2 causou também uma inflamação na meninge, que provavelmente não avançou porque ela morreu antes”, disse a Dra. Leila ao Medscape. Segundo a especialista, o bebê apresentava grave acometimento pulmonar e danos em múltiplos órgãos relacionados a trombose. A médica destacou ainda que essa descoberta só foi possível porque a família da criança doou o corpo para pesquisa.

“É preciso que os médicos solicitem mais autópsias e que as famílias as autorizem.”

Outro estudo também divulgado em preprint por pesquisadores da Yale University, nos Estados Unidos, apontou a presença do novo coronavírus no cérebro de adultos e a sua replicação nos tecidos cerebrais. Para chegar a essas conclusões, a imunologista Akiko Iwasaki analisou camundongos infectados, organoides cerebrais e amostras de tecido cerebral obtidas na autópsia de um adulto vitimado pela covid-19.

“Os dois trabalhos se complementam. Nós demonstramos a presença do vírus no cérebro de uma criança e a universidade americana o fez em um adulto”, avaliou o Dr. Stevens.

Um segundo trabalho do grupo brasileiro, publicado três dias depois, examinou a exposição de neuroesferas humanas ao SARS-CoV-2.

“Identificamos que as células neurais humanas são suscetíveis ao vírus, mas ele não se reproduz com facilidade no interior delas”, observou o neurocientista. Para ele, a concentração de vírus usada para infectar as neuroesferas pode explicar a diferença nos resultados: “Nós usamos uma quantidade de vírus pelo menos 10 vezes menor do que a que foi usada nos outros estudos. Provavelmente por esse motivo ocorra a diferença”, disse o Dr. Stevens ao Medscape.

Após constatar uma grande marcação do novo coronavírus no plexo coroide, nos ventrículos e em células esparsas no córtex cerebral, o grupo de pesquisadores liderados pelo Dr. Stevens correlacionou a expressão dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2) com a abundância do vírus nas áreas acometidas. “Há uma associação entre a expressão desse receptor no plexo coroide, e em outras áreas do cérebro, e a capacidade de infecção do vírus”, explicou o Dr. Stevens.

“A presença dos receptores favorece a infecção e a multiplicação viral, o que vulnerabiliza a barreira que protege o cérebro, fazendo com que eventualmente ‘vazem’ moléculas inflamatórias ou até mesmo permitindo a invasão de células de defesa do corpo para o interior do cérebro, o que poderia explicar as alterações histológicas descritas no relato de caso”, disse o neurocientista.

O que os pesquisadores querem entender é se as alterações neurológicas produzidas pelo novo coronavírus são resultantes tanto da infecção como da inflamação dos tecidos cerebrais.

O neurocientista lembra que há literatura científica sobre um aumento muito grande de problemas neurológicos nas duas décadas seguintes ao surto pandêmico de Influenza, em 1918.

“Casos neurológicos, de transtorno e confusão mental, além de depressão. Pode ser que, infelizmente, a gente venha a passar por algo parecido com a covid-19. Os relatos dos colegas clínicos indicam que existe essa possibilidade”, disse o Dr. Stevens.

A rota do vírus até o cérebro também está em estudo. O bulbo olfatório é uma das potenciais portas de entrada: “O vírus chegou ao plexo coroide e ao líquido cefalorraquidiano; ele pode ter vindo pelo bulbo olfatório, mas talvez possa haver uma outra rota de invasão”, afirmou o neurocientista. Ele também mencionou um estudo anterior, publicado em 2000, que, por meio de um amplo painel de autópsias e análises genéticas, apontou a presença de cepas de coronavírus causadores de resfriados em tecidos cerebrais humanos. O objetivo dos autores canadenses e britânicos era gerar evidências experimentais definitivas sobre o neurotropismo e a neuroinvasão dos coronavírus e a possível associação desses eventos com a esclerose múltipla.

A porcentagem de pessoas infectadas pelo SARS-CoV-2 que manifesta sintomas neurológicos é elevada – entre 40% e 60% dos pacientes com covid-19, de acordo com artigo publicado on-line no periódico Nature, que comentou aspectos dos estudos recentes sobre o tema.

“A impressão que temos com os estudos e observando a prática clínica é que as manifestações neurológicas são muito comuns na fase aguda, durante a inflamação e também podem surgir e persistir em médio e longo prazo após a recuperação”, disse ao Medscape o neurologista Dr. Gabriel de Freitas, que realiza estudos sobre o tema. O médico é pesquisador do IDOR, atende pacientes em hospitais dessa rede e nos ambulatórios da Universidade Federal Fluminense (UFF), onde dá aulas.

Segundo o Dr. Gabriel, estudos feitos na Espanha e na China evidenciaram que até dois terços dos pacientes têm sintomas neurológicos na fase aguda. “A grande maioria das manifestações é benigna, a exemplo da cefaleia, muito comum nesses pacientes”, disse. Às vezes, a cefaleia é justamente o sintoma que mais incomoda os indivíduos internados com covid-19 e doença pulmonar grave, relatou o médico.

Mialgia intensa e anosmia são sintomas frequentes na fase aguda da doença. Mais raramente pode ocorrer diminuição do nível de consciência. “Alguns pacientes ficam mais sonolentos, confusos, podem ter delírios e agitação psicomotora”, contou o neurologista. E um grupo ainda menor de pacientes apresenta encefalite.

A medicina ainda investiga a ligação entre a infecção, a inflamação e os sintomas. Há indícios de que, em casos de encefalite, o vírus pode ser identificado no líquido cefalorraquidiano. “No entanto, há outros sintomas neurológicos, leves ou graves, que talvez sejam causados por alterações no organismo provocadas pelo vírus”, disse o Dr. Gabriel. Essa parece ser, por exemplo, a questão do acidente vascular cerebral (AVC) em pacientes que têm ou tiveram covid-19. “A inflamação associada à covid-19 facilita a formação de coágulos com mais frequência do que em outras inflamações”, disse o médico.

Com o avanço da nova doença, os médicos viram que mesmo pacientes recuperados podem manifestar sintomas neurológicos. “A teoria mais aceita é que alguns vírus, mais do que os outros, têm a propriedade de induzir a formação de anticorpos que geram respostas imunológicas às próprias células do corpo”, explicou o Dr. Gabriel. Ele prosseguiu dizendo que é isso o que acontece, por exemplo, nos casos de síndrome de Guillain-Barré. Em pacientes com covid-19, o aparecimento dessa síndrome não seria diretamente causado pelo SARS-CoV-2, mas por reação imunológica que o vírus provoca que leva os anticorpos a atacarem os vírus e células da bainha de mielina dos nervos.

“Chamamos isso de forma clássica de Guillain-Barré“, explicou o Dr. Gabriel.  O médico lembra que esse tipo de reação imune não é uma particularidade do SARS-CoV-2 e é frequente nas arboviroses.

Outra alteração neurológica frequente observada em pacientes recuperados da covid-19 é a síndrome da fadiga crônica. “É um cansaço imenso que não pode ser explicado por situações clínicas, não aparece nos exames. A pessoa não tem mais nada no pulmão, não tem anemia, mas sente uma fadiga incapacitante, a ponto de impedir a volta às atividades habituais”, explicou o neurologista. O quadro pode ser acompanhado de neuropatia, alterações do sono e da pressão arterial e até quadros confusionais leves. Segundo o Dr. Gabriel, esse quadro também está descrito classicamente após alguns quadros virais por citomegalovírus e Epstein-Barr, entre outros.

“Houve muitos casos de fadiga após a pandemia de Influenza em 1918. Também há registros de casos em pessoas que tiveram o SARS-CoV-1 em 2003″, comentou o neurologista.

A tendência observada pelos médicos é de melhora importante da fadiga dentro de um mês e que apenas uma parcela pequena de pacientes siga com o problema em médio e longo prazos. Outro sintoma que pode se prolongar após a recuperação da covid-19 é a anosmia. Também podem ocorrer ilusões e alucinações olfatórias, ainda que com menor frequência. A ilusão acontece quando a pessoa percebe um odor no lugar de outro; por exemplo, sente cheiro de lixo diante de um prato de comida saudável. Na alucinação, a pessoa sente cheiros irreais, agradáveis ou não. Um dos pacientes atendidos pelo Dr. Gabriel, por exemplo, costumava sentir cheiro de cigarro durante alguns segundos várias vezes por dia, embora ninguém estivesse fumando nas imediações.

Há inúmeros estudos em andamento e muitas perguntas a serem respondidas. Uma delas é sobre potenciais danos cerebrais em pacientes que não apresentaram sintomas neurológicos. Nesse sentido, o Dr. Gabriel participa de um estudo que avaliará, na primeira fase, a incidência de sintomas neurológicos em 250 pacientes com covid-19. A segunda etapa do trabalho irá submeter esses mesmos pacientes a uma ressonância magnética em intervalos determinados para avaliar o impacto da presença do vírus no cérebro – inclusive daqueles que não apresentaram sintomas na fase aguda da doença ou depois da alta.

Em busca de novas terapias contra a covid-19, instituições de vários países estão testando diversos medicamentos. Os cientistas querem saber, por exemplo, se é possível que pacientes tratados com corticoides venham a apresentar menos complicações neurológicas do que aqueles que não receberam o medicamento ou se os novos antivirais poderão também diminuir as chances de complicações neurológicas em curto, médio e longo prazos.

No Brasil, há testes com antivirais já usados para tratar outras doenças na Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz) e na rede de oito hospitais que formam a Coalizão COVID Brasil. O laboratório do biólogo brasileiro Alysson Muotri, na University of California, San Diego, nos Estados Unidos, também busca alternativas de tratamento. Depois de investigar o poder de ataque do novo coronavírus em organoides cerebrais, ele testou substâncias que potencialmente poderiam conter a ação destruidora do SARS-CoV-2 nos tecidos cerebrais.

“Dois dias após a infecção das células pelo SARS-CoV-2 vimos uma série de mortes celulares e observamos uma grande redução no número de sinapses, entre 30% e 40%”, disse o Dr. Alysson ao Medscape.

“É preciso encontrar um medicamento que penetre no cérebro para bloquear a replicação do coronavírus e barrar a morte celular”, disse o pesquisador.

 

FONTE: MEDSCAPE

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