Manifestações neurológicas do novo coronavírus

Quando no mês passado um grupo de cientistas brasileiros analisou a literatura disponível e recomendou que durante a pandemia fosse realizado o diagnóstico diferencial de Covid-19 (sigla do inglês, Coronavirus Disease 2019) mesmo na ausência de sintomas respiratórios, mas diante da presença de ataxia, perda de consciência, convulsões, epilepsia, encefalomielite ou neurite, a resposta dos médicos foi do muito interesse. Era algo novo.

“No início da epidemia, na China, e mesmo depois, na Europa, não se tinha tanta noção de que os sinais e sintomas eram tão floridos. Mas hoje estamos vendo que o acometimento neurológico, associado ou não ao quadro respiratório, é mais comum do que o imaginávamos no começo”, disse ao Medscape o neurologista Dr. Marcus Vinícius Magno Gonçalves, professor adjunto de neurologia da Universidade da Região de Joinville e coautor de um estudo ainda em pre-print, mas que está tendo alta visualização e sendo bastante referenciado. [1]

A Dra. Doralina Brum, neurologista e professora de neurologia da Faculdade de Medicina de Botucatu da Universidade Estadual Paulista (Unesp) concorda com ele. “Em tempos de pandemia todos os diagnósticos diferenciais de pacientes neurológicos precisam incluir o teste de Covid-19. Não era assim no início da pandemia. Só no final de março deu para começar a ter essa ideia, mas agora já sabemos que o vírus pode evoluir com quadro parecido com influenza, discreto ou mesmo com outros sintomas, que ainda não são bem reconhecidos, como diarreia. E os pacientes assintomático para infecção respiratória, mas que evoluem com quadro neurológico, acabam não sendo considerados suspeitos pela definição de caso da Organização Mundial da Saúde (OMS). Temos muito a aprender sobre isso.”

“Com as imagens post mortem do cérebro de indivíduos que morreram em decorrência da Covid-19 nós corroboramos a suspeita de alteração neurológica associada à doença”, disse ao Medscape a Dra. Maria da Graça Morais Martin, médica do Instituto de Radiologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP).

“A etiologia ainda está em discussão”, reconheceu. “Mas, por um caso nosso, pela literatura, e pelo que se vê nos pacientes, tem alteração neurológica associada a Covid-19 sim.”

Alterações neurológicas

A Dra. Maria da Graça trabalha na Plataforma de Imagens na Sala de Autópsia (PISA) da FMUSP, onde são analisados os exames de imagem feitos por tomografia computadorizada (TC), ultrassonografia ou ressonância magnética (RM) 7T provenientes das autópsias minimamente invasivas em pacientes mortos por Covid-19. Desde o início da pandemia até agora já foram realizadas TC de crânio post mortem em cerca de 20 pacientes, dentre os quais dois apresentaram sinais de hemorragia intracraniana recente. A RM 7T de um deles também revelou alterações no parênquima cerebral, indicando acometimento do sistema nervoso central (SNC).

Enquanto aguarda mais resultados da biópsia minimamente invasiva, a Dra. Maria da Graça disse que são necessários mais dados para esclarecer quais achados de imagem estão relacionados com o possível neurotropismo do SARS-CoV-2 (sigla do inglês, Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2) e quais estão relacionados com outras etiologias. Ela mencionou como outras possíveis causas resposta imune, hipóxia e encefalopatia relacionada ao doente crítico. Segundo ela, também é preciso considerar que os pacientes têm múltiplas comorbidades, são submetidos a diversos tratamentos e sofrem falência de muitos sistemas.

O dado mais robusto das manifestações neurológicas até agora é proveniente de uma coorte de 218 pacientes na China, dos quais 24,8% apresentaram dor de cabeça, tontura, perda da consciência, ataxia, doença cerebrovascular aguda e epilepsia, sendo estas manifestações no sistema nervoso central as principais formas de lesão neurológica em pacientes com Covid- 19 e associados a um curso mais grave da doença. Por outro lado, nessa coorte de pacientes graves, o envolvimento do sistema nervoso periférico (8,9%) não foi tão marcado. [2]

Outra evidência que sugere que a Covid-19 grave possa estar associada ao acometimento do sistema nervoso central é proveniente de um estudo no qual 22% dos pacientes que morreram em decorrência da doença tinham apresentado perda de consciência versus 1% dos pacientes que sobreviveram. [1] Por isso, a recomendação do Dr. Marcus Vinícius para os intensivistas é que atentem para o fato de os pacientes internados nas unidades de terapia intensiva (UTI) podem “além do quadro respiratório, apresentar complicações neurológicas graves como encefalite ou acidente vascular cerebral (AVC), o que aumenta a morbidade e a mortalidade”.

Anosmia e fantosmia

Os transtornos do sistema nervoso periférico (SNP), mais concretamente a anosmia, ganharam atenção especialmente como sentinelas epidemiológicos. Em uma avaliação de 417 pacientes com doença leve a moderada, 85,6% descreveram disfunções olfatórias e 88% gustatórias. Um fato interessante é que, entre os pacientes que sofreram alteração olfativa, 12,6% apresentaram percepção de odores sem que houvesse estímulo (fantosmia) e 32,4% tiveram alguma sensação distorcida do olfato, geralmente resultando em sensação de cheiros que não existem ou cheiros desagradáveis. [1]

Trinta por cento das pessoas com Covid-19 que apresentam anosmia manifestam este sintoma até 90 dias após o início da infecção. Este é um aspecto a ser considerado na avaliação dos pacientes. Foi descrito o caso de uma paciente que buscou atendimento na Espanha por sensação de instabilidade e desequilíbrio contínuo de 48 h de evolução com notável piora ao adotar a bi pedação, náusea e vômitos, mas três semanas antes já tinha sofrido de anosmia e ageusia. [3] O Dr. Marcus Vinícius ressaltou a importância de os médicos da linha de frente atentarem para os sinais e sintomas de hiposmia, anosmia e disgeusia mesmo nos pacientes sem sintomas respiratórios.

“Para observar como evoluem em longo prazo, estamos fazendo um estudo de coorte com pacientes que apresentam anosmia, hiposmia e disgeusia na primeira ida ao pronto-socorro e depois de 30 a 60 dias do diagnóstico de infecção por SARS-CoV-2.”

Múltiplas associações

Na medida em que a Covid-19 foi se disseminando, mais associações foram vindo à tona. O primeiro caso de encefalite por SARS-CoV-2 foi descrito no Japão em fevereiro; o paciente era um homem de 24 anos que nunca havia viajado para fora do país. O jovem apresentou dor de cabeça, fadiga e febre e inicialmente foi diagnosticado com gripe. No 5º dia ele apresentava piora dos mesmos sintomas e dor de garganta. No 9º dia o rapaz foi encontrado inconsciente e então foi levado ao hospital; ele estava em coma grau 6 da escala de coma de Glasgow (ECG). O paciente precisou ser submetido a uma punção lombar para que a presença de SARS-CoV-2 no líquido cefalorraquiano (LCR) fosse comprovada. O teste por swab nasal deu negativo. [4]

Algumas pessoas com Covid-19 perdem brevemente a consciência. Há relatos de casos de pacientes que desenvolveram encefalopatia, encefalite, encefalomielite disseminada, encefalite hemorrágica necrotizante, encefalite inflamatória com convulsões e até uma hiper-reação do sistema nervoso simpático (SNS), causando convulsões – o que é mais comum após uma lesão cerebral traumática. [5]

Foi proposto que o déficit respiratório possa ter envolvimento do centro cerebral da respiração. A pesquisa se pauta no fato de que, apesar do registro de níveis perigosamente baixos de oxigênio no sangue, alguns pacientes não ficam nem ofegantes quando chegam ao hospital. Se esta hipótese de confirmar, para tratar completamente a lesão pulmonar aguda da Covid-19, talvez seja preciso abordar o sistema nervoso central. [6]

A história natural da doença ainda está sendo escrita. Há cada vez mais evidências da relação entre a Covid-19 e a síndrome de Guillain-Barré, cuja associação com a infecção por SARS-CoV-19 foi descrita pela primeira vez em uma paciente que manifestou sintomas respiratórios uma semana mais tarde. [1] Também tem sido descrita a ocorrência de AVC de grandes vasos em jovens adultos com Covid-19 assintomáticos ou com sintomas leves.

O quadro é complexo e pode demorar bastante até ser completamente desvendado; não apenas porque os médicos, preocupados com as manifestações respiratórias e sistêmicas, possam acabar deixando de lado importantes sinais e sintomas neurológicos, mas também porque a etiologia da cefaleia de pacientes ambulatoriais com Covid-19 muitas vezes acaba não sendo investigada para evitar a punção lombar. E muitas vezes os médicos optam por não fazer exames de imagem em pacientes graves para evitar o deslocamento ou o afastamento da unidade de terapia intensiva. São múltiplas as situações em que a decisão sobre riscos e benefícios limita o entendimento.

E o futuro?

Atualmente, portanto, os cientistas trabalham com várias possibilidades de cenários; de que a infecção por SARS-CoV-2 leve a alterações neurológicas, agrave doenças preexistentes e aumente a suscetibilidade a danos causados por outros fatores ou até os agrave. A grande pergunta é se o novo coronavírus pode ser um gatilho para mecanismos de longo prazo que aumentem a incidência de transtornos neurológicos e degenerativos nos próximos anos e décadas. [7] Esta preocupante hipótese não pode ser descartada. Os coronavírus, de modo geral, têm sido implicados como potenciais agentes etiológicos de autoimunidade do sistema nervoso central, e outros coronavírus foram encontrados no líquido cefalorraquiano de pacientes com doença de Parkinson, por exemplo. Evidências experimentais, como a inoculação intranasal e intraocular de coronavírus em primatas não humanos, já associaram o vírus a inflamação e edema na substância branca. [7]

Entre as hipóteses levantadas pelos cientistas, preocupa especialmente que a resposta inflamatória sistêmica intensa relacionada com a infecção viral leve à ruptura da barreira hematoencefálica e que, na sequência, o aceso das citocinas ao sistema nervoso central desencadeie ou exacerbe processos de neuroinflamação e aumente a suscetibilidade a síndromes neurológicas.

Os autores de um artigo publicado no periódico Neurología foram bastante contundentes: “Embora nossa hipótese seja altamente especulativa, o impacto da infecção por SARS-CoV-2 no início e na progressão de doenças neurodegenerativas e neuropsiquiátricas de origem inflamatória deve ser considerado como a possível causa de uma pandemia retardada que pode ter um grande impacto na saúde pública em médio e longo prazos.” [8]

“Só tem uma maneira de saber: fazendo os estudos”, resumiu a Dra. Fernanda Tovar-Moll, pesquisadora e presidente do Instituto D’Or de Pesquisa e Ensino (IDOR), que assina um artigo publicado no periódico Trends in Neurosciences que vaino mesmo sentido. “Nosso objetivo é chamar atenção para que os pacientes que estão na fase aguda sejam adequadamente investigados, de forma estruturada, para o acometimento do sistema nervoso central.” Eles propõem também que os pacientes graves sejam acompanhados durante a internação e após a alta para conhecer em que medida a infecção sistêmica provoca danos.

No IDOR estão começando uma pesquisa que vai acompanhar uma centena de pacientes graves por pelo menos um ano, investigando em todos eles a presença de alterações neurológicas, independentemente das manifestações. O primeiro protocolo vai envolver avaliações clínicas, de imagem (RM), laboratoriais (marcadores plasmáticos que possam se correlacionar com comprovação da infecção, acometimento do sistema nervoso central, desenvolvimento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos) e avaliações neuropsicológicas de forma contínua.

“Um ano provavelmente será suficiente para avaliar curto e médio prazos, ou seja, se houve alterações relacionadas com a própria internação ou a inflamação da doença grave”, disse a Dra. Fernanda. “Mas a pesquisa pode se estender.”

Registro brasileiro

A Academia Brasileira de Neurologia (ABN) está capitaneando um projeto entre seus membros, a fim de identificar o impacto do vírus no sistema nervoso central em um grupo de pacientes com Covid-19 confirmada. O objetivo é promover orientações baseadas em evidências e contribuir para a criação de políticas públicas, relatou a Dra. Doralina Brum, que é membro do comitê gestor do Registro Brasileiro de Doenças Neurológicas (REDONE.br) da ABN.

O REDONE.br existe há seis anos e reúne informações de mais de 1.300 pacientes. No contexto da pandemia de Covid-19, a partir de 20 de março teve início a coleta de dados que permitirão saber se pacientes com esclerose múltipla (EM) ou distúrbios do espectro da neuromielite óptica (DENMO) têm maior incidência do que a população geral e, se uma vez com a doença, se evoluem com maior ou menor gravidade. O trabalho que avaliar também o papel da medicação modificadora da doença na Covid-19.

O sistema do REDONE.br apresenta formulários com perguntas fixas sendo o próprio médico quem insere e atualiza os dados e resultados dos exames para que se possa acompanhar a evolução.

“É um estudo do mundo real, não vamos fazer exames a mais”, destacou a Dra. Doralina. Qualquer neurologista, pesquisador ou gestor de saúde poderá ter acesso aos dados para uso sob supervisão da ABN.

Como todos os hospitais de referência para Covid-19 têm neurologistas, alguns até especialistas em neuro-infeção, eles esperam receber informações desde os casos mais graves até os mais leves. O projeto Covid-19 da ABN permitirá também avaliar grupos específicos, como por exemplo ver se os pacientes com demência ou doença de Parkinson desenvolvem, no contexto do Covid-19, quadros que não são esperados na doença de base.

“O sistema permite tanto avaliar em tempo real os dados informados na fase aguda como continuar acompanhando longitudinalmente para identificar se as manifestações persistem após a resolução da fase aguda”, disse a Dra. Doralina.

Outra vantagem é que permitirá a obtenção de informações em âmbito estadual, regional e nacional. “Todos os países estão fazendo os estudos sobre a Covid-19, porém, somente com um registro focado no comportamento da Covid-19 na população brasileira, poderemos identificar a existência de peculiaridades nas diferentes regiões do país. E também é importante levarmos em consideração que a população dos outros países não tem as mesmas caraterísticas que a nossa, que somos tri híbridos de população europeia, africana e ameríndia. A singularidade genética no Brasil pode influenciar vários aspectos de algumas doenças. Pouco conhecemos sobre o novo coronavírus na população brasileira portanto, precisamos valorizar esta ferramenta para auxiliar na identificação da evolução natural da doença no Brasil.”

Preparados para o inesperado?

A ciência está apenas começando a entender a natureza dos danos. Muitos são, de alguma forma, esperados pelos neurologistas, porque as infecções virais respiratórias têm sido associadas a sintomas neurológicos. O neurotropismo de fato foi comprovado em outros coronavírus humanos.

“Quando um agente viral como o SARS-CoV-2 – que se espalha rapidamente e tem potencial para afetar o sistema nervoso – começa a infectar a população em todo o mundo, é importante que as comunidades médica e acadêmica estejam cientes das complicações neurológicas crônicas e estejam preparadas para responder a complicações anteriormente inesperadas, como ocorreu com as complicações após a epidemia do vírus Zika”, relatou o Dr. Jean Pierre Schatzmann Peron, cientista brasileiro que, trabalhando na USP, comprovou em cultura de tecidos a relação entre infecção por vírus Zika e microcefalia.

No compilado da literatura sobre as manifestações neurológicas da Covid-19, [1] o Dr. Jean Pierre também avaliou detalhadamente o que se sabe sobre o comportamento dos vírus semelhantes ao SARS-CoV-2, incluindo evidências de partículas virais migrando através dos axônios e propagando-se de neurônio em neurônio. Ao menos em modelos experimentais, um caminho que poderia seguir o vírus para infectar o sistema nervoso central seria através do bulbo olfatório. Outras pesquisas em animais evidenciaram que o SARS-CoV, semelhante ao atual, alcança o sistema nervoso central através da circulação geral, atravessando a barreira hematoencefálica. [9]

Atualmente, o Dr. Jean Pierre, professor de imunologia e pesquisador associado da Plataforma Pasteur-USP, trabalha em um laboratório nível 3 de segurança. Até o dia que falou com o Medscape ele ainda não havia enfrentado as células em cultura com novo coronavírus, mas já tinhas muitas perguntas para quando o momento chegasse.

“Já foi publicado que o SARS-CoV-2 consegue infectar neurônios in vitro, mas precisamos entender onde está e o que está fazendo. E depois virão as novas perguntas”, concluiu o cientista.

“Uma série de indícios sugerem que o sistema nervoso central pode vir a roubar os holofotes no futuro. Nos próximos meses o desafio vai ser obter evidências para essas hipóteses com os atores desta busca concentrados em salvar vidas.”

Os Drs. Marcus Vinícius Magno Gonçalves, Jean Pierre Schatzmann Peron, Doralina Brum, Maria da Graça Morais Martin e Fernanda Tovar Mall informaram não ter conflitos de interesses relevantes.

 

FONTE: MEDSCAPE

Deixe uma resposta

O seu endereço de e-mail não será publicado. Campos obrigatórios são marcados com *

Novídades

Biopsico, todos os direitos reservados - 2017