Novo caminho para a pesquisa sobre a doença de Alzheimer

Uma determinada forma do gene da longevidade, klotho, foi associada a um efeito protetor contra o declínio cognitivo e a doença de Alzheimer em portadores do gene APOE4, que predispõe a maior risco de doença de Alzheimer, revela novo estudo.

“Esses resultados são muito animadores e sugerem um novo caminho para a pesquisa do Alzheimer”, disse ao Medscape o líder do estudo, Dr. Michael E. Belloy, Ph.D., Stanford University, nos Estados Unidos. No curto prazo, esses resultados ajudarão no aconselhamento de pessoas que sabidamente têm o gene APOE4 e na avaliação do risco de doença de Alzheimer, mas também podem existir possibilidades terapêuticas em se estimular vias relacionadas com o klotho”, acrescentou.

O estudo foi publicado on-line em 13 de abril no periódico JAMA Neurology.

O gene klotho, que tem esse nome em homenagem à deusa do destino, da mitologia grega, que gira o “fio da vida”, é reconhecidamente associado a vida mais longa e melhor cognição.

O Dr. Michael explicou que indivíduos heterozigotos para um genótipo específico do klotho, conhecido como klotho-VS (estimados em cerca de 25% da população) produzem níveis séricos mais altos da proteína klotho, que está associada a efeitos protetores no envelhecimento saudável e na longevidade em comparação com indivíduos sem ou com dois alelos klotho-VS.

Mas, até o momento, ainda não se sabe se o status heterozigótico do klotho-VS também oferece proteção contra transtornos neurodegenerativos associados ao envelhecimento, como a doença de Alzheimer.

Em 2019, um estudo foi publicado em indivíduos portadores do gene APOE4 e mostrou que aqueles que tinham status heterozigótico do klotho-VS tinham menos amiloide cerebral.

“Ainda há muito que não sabemos sobre a genética da doença de Alzheimer, incluindo o porquê de algumas pessoas com o gene APOE4 nunca desenvolverem a doença. Pode haver algo mais protegendo esses indivíduos, e nos perguntamos se poderia ser o gene klotho-VS”, disse Dr. Michael.

Para tentar responder a essa pergunta, Dr. Michael e sua equipe analisaram 25 conjuntos de dados de indivíduos com informações genéticas disponíveis nos genótipos APOE4 e klotho.

“Nosso principal achado é que o status heterozigótico do klotho-VS reduziu o risco de declínio cognitivo e de doença de Alzheimer nos portadores do gene APOE4, mas não teve efeito algum nos indivíduos sem o gene APOE4”, relatou o Dr. Michael.

Ele disse que não se sabe por que houve um efeito diferente do klotho-VS nos indivíduos positivos e negativos para APOE4, mas sugeriu algumas possibilidades.

“O efeito mais patológico do APOE4 é aumentar o beta-amiloide cerebral e, como foi demonstrado que o gene klotho-VS reduz o beta-amiloide no cérebro, pode-se supor que o gene seria particularmente eficaz nos pacientes com APOE4”, disse ele.

“Há também a possibilidade de o aumento na longevidade associado ao gene klotho-VS contrabalançar sua redução associada ao APOE4”, acrescentou.

Ele disse que os próximos passos são replicar os resultados em outros conjuntos de dados e aprender mais sobre como os genótipos APOE4 e klotho-VS interagem.

Para o estudo em tela, os pesquisadores analisaram dados de 25 coortes independentes de controle de casos, familiares e longitudinais de Alzheimer. O risco de transtorno cognitivo leve ou Alzheimer foi avaliado através de regressão para riscos competitivos em um desenho de caso-controle. Associações com beta-amiloide, medidas do líquido cefalorraquidiano ou tomografia por emissão de pósitrons (PET, sigla do inglês, Positron Emission Tomography) cerebral, foram avaliadas usando regressão linear e modelagem de efeitos mistos.

Os participantes eram homens e mulheres a partir de 60 anos de idade, não hispânicos, com ascendência do noroeste da Europa, e que haviam sido diagnosticados como cognitivamente normais ou com transtorno cognitivo leve ou Alzheimer. A amostra incluiu 20.928 participantes em estudos caso-controle, 3008 em estudos de conversão, 556 em análises de regressão de beta-amiloide com líquido cefalorraquidiano e 251 em análises de regressão com PET.

Os resultados mostraram que indivíduos heterozigotos para o gene klotho-VS tiveram menos risco de doença de Alzheimer entre os portadores de APOE4 (razão de chances ou odds ratio, OR, de 0,75; intervalo de confiança, IC, de 95%, de 0,67 a 0,84) entre toda a população com mais de 60 anos. O resultado foi mais proeminente nos pacientes entre 60 e 80 anos (OR de 0,69; IC 95%, de 0,61 a 0,79).

Além disso, os participantes do grupo de controle portadores do gene APOE4 e heterozigotos para kloto-VS apresentaram risco reduzido de conversão para transtorno cognitivo leve ou doença de Alzheimer (taxa de risco ou hazard ratio, HR, de 0,64; IC 95% de 0,44 a 0,94).

Além disso, entre os participantes do grupo de controle, com APOE4 e entre 60 e 80 anos de idade, a heterozigose para kloto-VS foi associada a níveis mais elevados de beta-amiloide no líquido cefalorraquidiano (correlacionados a níveis mais baixos no cérebro) e menor beta-amiloide nas PET .

No entanto, o status do klotho-VS não teve associação com o desfecho em indivíduos sem o gene APOE4.

“No geral, nossos resultados sugerem que o status heterozigótico do klotho-VS, possivelmente por aumentar os níveis sistêmicos de klotho, está associado a um desfecho protetor contra a doença de Alzheimer, que se manifesta em participantes com APOE4 e cognitivamente normais entre de 60 e 80 anos de idade”, concluíram os pesquisadores.

“Nosso trabalho abre caminho para estudos de validação biológica para esclarecer as vias moleculares pelas quais klotho-VS e APOE interagem. Informações sobre o status do klotho-VS também devem ser úteis para aprimorar ainda mais os perfis de risco genético tanto para enriquecimento de ensaios clínicos como para o aconselhamento genético personalizado”, acrescentam os autores.

Em um editorial que acompanha o estudo, Dra Dena B. Dubal, médica, e Dra. Jennifer S. Yokoyama, Ph.D., University of California, nos Estados Unidos, observaram que o alelo APOE4 é o mais forte fator de risco genético de doença de Alzheimer, ocorrendo em aproximadamente 23% da população dos EUA.

Uma cópia do alelo aumenta o risco de doença de Alzheimer em três vezes; duas cópias aumentam em mais de 12 vezes. O APOE4 também aumenta a probabilidade de declínio cognitivo em pacientes com outros transtornos neurológicos, em idosos clinicamente normais e até em pacientes com traumatismo craniano tão leve como cabecear a bola no futebol, elas relataram.

As editorialistas afirmaram que o estudo em pauta “fornece fortes evidências de que indivíduos portadores de APOE4 não estão uniformemente destinados a desenvolver doença de Alzheimer e estabelecem especificamente um papel protetor da heterozigose do klotho-VS no risco de doença de Alzheimer relacionado a APOE4”.

“Este trabalho é importante, porque traz várias implicações para a neurologia, ensaios clínicos e pesquisa translacional”, afirmaram.

“Progresso fantástico”

As Dras. Dena e Jennifer sugeriram que o genótipo klotho pode ser considerado ao aconselhar indivíduos portadores de APOE4 sobre seu prognóstico para a doença de Alzheimer. Em ensaios clínicos, a seleção de portadores de APOE4 sem klotho-VS poderia definir uma população com maior probabilidade de doença de Alzheimer e, dessa forma, aumentar a detecção de um benefício terapêutico. Por fim, elas ressaltaram que entender como o próprio klotho ou suas vias biológicas podem combater o APOE4 pode levar a um “progresso fantástico” no futuro tratamento da doença de Alzheimer.

“Além disso, se os níveis do hormônio klotho forem importantes, podemos superar nossa genética por meio do exercício, que aumenta o klotho, e diminuição do estresse crônico, que o diminui”, propuseram as editorialistas.

“O próprio hormônio klotho poderia representar um novo tratamento. Aplicar nosso crescente conhecimento sobre o klotho no APOE4 e a doença de Alzheimer poderia, em última análise, abrir caminho para novos tratamentos para indivíduos com APOE4.

O estudo foi financiado por Iqbal Farrukh & Asad Jamal Center for Cognitive Health in Aging, South Palm Beach County Foundation e National Institutes of Health. O Dr. Michael informou não ter relações financeiras relevantes. A Dra. Dena tem uma patente sobre “Métodos para melhorar a cognição”, que inclui o tema do klotho

 

FONTE: MEDSCAPE

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