Microbioma intestinal e demência: novas evidências

Honolulu – A depleção de determinadas bactérias intestinais e a maior quantidade de outras estão associadas a aumento do risco de demência, mostra novo estudo.

“Embora o nosso estudo tenha muitas limitações, seus resultados sugerem que o microbioma intestinal possa ser um novo alvo para o tratamento da demência”, disse ao Medscape o Dr. Naoki Saji, médico e vice-diretor do Center for Comprehensive Care and Research on Memory Disorders, National Center for Geriatrics and Gerontology, no Japão.

Os médicos devem incentivar seus pacientes a “cuidar dos próprios intestinos”, disse o Dr. Naoki.

O estudo foi apresentado no International Stroke Conference (ISC) 2019 e publicado on-line em 30 de janeiro no periódico Scientific Reports.

O microbioma intestinal é formado pelos microrganismos que vivem no trato digestório; existem cerca de mil espécies diferentes de bactérias, chegando a trilhões de células. Pesquisas recentes correlacionaram determinadas alterações entre as bactérias intestinais e as doenças inflamatórias e autoimunes, e estudos mostraram que modificações alimentares podem alterar as populações de bactérias intestinais.

Microbioma intestinal tornou-se o tema do momento para muitos especialistas, inclusive para o Dr. Naoki. Seus interesses de pesquisa são as associações entre a demência, as doenças cerebrovasculares e as doenças cardiovasculares. O pesquisador defende a hipótese de essas doenças terem os mesmos fatores de risco.

Resultados de pesquisas anteriores sugerem uma relação entre o microbioma intestinal e as doenças cardiovasculares. “Imaginei que também pudesse existir alguma relação entre a demência e o microbioma intestinal”, disse o Dr. Naoki.

O novo estudo recrutou 128 pacientes ambulatoriais de uma clínica de memória da sua instituição; os participantes tinham em média 74,2 anos de idade, e 59% eram do sexo feminino.

Os pesquisadores coletaram dados demográficos, informações sobre fatores de risco e atividades da vida diária, e avaliaram a função cognitiva usando testes neuropsicológicos e exames de ressonância magnética (RM) de crânio.

Além disso, com amostras fecais, os autores determinaram a microbiota intestinal usando a análise de polimorfismos do comprimento dos fragmentos de restrição terminal (T-RFLP, do inglês Terminal Restriction Fragment Length Polymorphism). Trata-se de um método comprovado e confiável de classificação da microbiota intestinal, segundo o Dr. Naoki.

Os pesquisadores dividiram os participantes do estudo em grupos com e sem demência. Por meio de modelos de regressão logística multivariada identificaram os fatores independentemente associados à demência.

Os autores informaram que infartos lacunares silenciosos e microssangramentos cerebrais foram observados com mais frequência nos exames de ressonância magnética dos pacientes com demência.

Diminuição da população de Bacteroides

A análise dos T-RFLP revelou diferenças dos componentes da microbiota intestinal entre os grupos. Por exemplo, os níveis de Bacteroides (enterotipo I), que são os organismos que normalmente vivem nos intestinos e podem ser benéficos, estavam diminuídos nos pacientes com demência em comparação aos pacientes sem demência.

Havia outras bactérias (enterotipo III) em maior quantidade no grupo com demência.

Análises multivariadas mostraram que o enterotipo I (razão de risco ou odds ratio, OR = 0,1; intervalo de confiança, IC, de 95%, de 0,02 a 0,4; P < 0,001) e o enterotipo III (OR =12, IC 95%, de 3,3 a 65,8; P < 0,001) foram fortemente associados à demência, independentemente de biomarcadores tradicionais de demência, como a existência do alelo APOE ε4; de déficits de alguns neuroquímicos; e das altas pontuações no Sistema de Análise Regional Específica por Voxel para Doença de Alzheimer (VSRAD, sigla em inglês Voxel-Based Specific Regional Analysis System for Alzheimer’s Disease).

As concentrações fecais de amônia, indol, escatol e fenol foram mais altas nos pacientes com demência em comparação com os pacientes sem demência.

Estes novos resultados indicam que o desequilíbrio do microbioma intestinal está independente e fortemente associado à demência, comentou o Dr. Naoki.

O estudo teve várias limitações. Uma foi o desenho transversal, que não pôde estabelecer relação de causalidade entre as diferenças no microbioma intestinal e a demência. Como relativamente poucos pacientes foram incluídos, o estudo pode não ter poder estatístico suficiente, e a ausência do enterotipo II entre os pacientes com demência pode ter influenciado a interpretação estatística.

Outra possível limitação é o viés de seleção, dado que o estudo foi realizado em uma única coorte atrelada a um hospital, e os possíveis fatores de confusão, como a liberação de biomarcadores inflamatórios e os parâmetros nutricionais e alimentares, que não foram avaliados.

Apesar dessas desvantagens, o Dr. Naoki destacou que as razões de chances (odds ratios) do estudo foram altas.

O pesquisador sugeriu que pode haver mecanismos comuns por trás dos efeitos da composição microbiana intestinal na arteriosclerose em vários órgãos.

Análises do microbioma intestinal podem não apenas levar a melhores formas de lidar com a demência, como talvez a um novo tratamento para a doença.

O Dr. Naoki citou um artigo recente de Kobayashi e colaboradores, sugerindo que a suplementação com Bifidobacterium breve A1 pode melhorar a função cognitiva de adultos com déficit cognitivo leve (MCI, do inglês Mild Cognitive Impairment).

O estudo aberto de 24 semanas com braço único avaliou os efeitos cognitivos da suplementação oral em 27 participantes, 19 dos quais completaram o estudo.

Para avaliar a função cognitiva, os pesquisadores usaram o mini exame do estado mental (MMSE, do inglês Mini-Mental State Examination) e o teste de substituição de símbolos por dígitos (DSST, do inglês Digit Symbol Substitution Test); mediram a saúde mental e a qualidade de vida em termos de sintomas gastrintestinais, utilizando o questionário de perfil dos estados de humor, 2ª Edição (POMS2, do inglês Profile of Mood States) e o índice de sintomas gastrointestinais (GSRS, do inglês Gastrointestinal Symptom Rating Scale).

O estudo constatou que a pontuação do MMSE foi significativamente maior e a pontuação do GSRS melhorou significativamente durante a intervenção.

No entanto, o Dr. Naoki não está convencido de que a suplementação isolada seja a solução, e lembrou que esta é uma área controversa.

“Muito controversa”

O Dr. Costantino Iadecola, médico e professor de neurologia no Weill Cornell Medical College, e diretor do Feil Family Brain and Mind Research Institute, em Nova York, concordou que a pesquisa sobre suplementação “é muito controversa”.

Por um lado, para alterar a composição do microbioma intestinal, “você precisa essencialmente criar um nicho; em outras palavras, é preciso criar um lar” para as novas bactérias, disse ao Medscape.

Isso pode ser exequível com os antibióticos em primeiro lugar e, a seguir, introduzindo os probióticos, disse o Dr. Costantino, mas é tudo muito hipotético neste momento.

“Você não pode dizer com segurança quais são as ações de uma determinada espécie de bactéria” no intestino, acrescentou.

O Dr. Costantino fez uma apresentação sobre hipertensão arterial sistêmica,  intestino e disfunção neurovascular no ISC 2019.

É difícil para os estudos nessa área demonstrarem correlações. “A microbiota é muito variável e pode ser modificada por uma grande variedade de fatores, por exemplo, alimentação, motilidade intestinal, infecções e outros fatores imunológicos”, disse.

Outra desvantagem da pesquisa sobre a microbiota humana é que “não conhecemos realmente todas as espécies de bactérias que vivem no nosso intestino”, disse o Dr. Costantino.

Papel da alimentação?

A alimentação sozinha pode aumentar suficientemente a quantidade de bactérias benéficas de modo a influenciar a cognição? Alguns estudos sugeriram que a dieta mediterrânea pode trazer alguma vantagem; ela consiste em comer alimentos como peixe, frutas, verduras, nozes e cereais integrais, e se manter longe das gorduras e dos açúcares, disse o Dr. Naoki.

Porém, o Dr. Costantino disse que pode não ser essa dieta per se que influencie a função cognitiva, mas sim a ausência de gorduras saturadas.

A alimentação tradicional japonesa (Washoku), que consiste de apresentações harmoniosas de arroz e outros pratos feitos com ingredientes sazonais e coloridos, também pode ter um papel importante, disse o Dr. Naoki. Seu colega publicou recentemente um artigo sugerindo que uma “super” dieta Washoku possa alterar de modo positivo o microbioma intestinal em comparação com uma dieta mais moderna.

O Dr. Naoki alertou, no entanto, que mesmo que algumas dietas possam alterar as bactérias do intestino, “o resultado em relação à saúde ainda não está confirmado”.

O Dr. Costantino concordou que o novo estudo do Dr. Naoki sobre a microbiota intestinal demonstra o crescente interesse por este tópico.

“Isso reflete esse tipo de obsessão com essa ‘coisa’ de probiótico, com a microbiota”, disse. “Mas, como tudo mais na ciência, há um pico de interesse, que eu chamo de ‘onda’, que pega todo mundo e, a seguir, o interesse acaba esmorecendo.

Por enquanto, o interesse parece ainda estar em alta. A Alzheimer’s Association International Conference (AAIC 2018), em Chicago, no verão passado, contou com uma série de estudos sobre como o sistema digestório, inclusive as funções intestinais e hepáticas, pode estar relacionado com as alterações no cérebro e com doenças como a demência.

De acordo com a Alzheimer’s Association, os cientistas relataram que algumas espécies do microbioma podem promover o acúmulo de proteínas no cérebro. Isto pode ser significativo, visto vez que o acúmulo de proteínas amiloide e tau é patognomônico da doença de Alzheimer.

E publicações recentes sobre experimentos em modelos murinos de doença de Alzheimer mostram que a modificação do perfil bacteriano no trato digestório, por mudanças na alimentação, pode reduzir as placas amiloides, diminuir a inflamação e melhorar a memória.

Enquanto isso, um corpo cada vez maior de evidências sugere  que a alteração do metabolismo de certos lipídios possa ser um fator importante na ocorrência da doença de Alzheimer. Vários genes associados à doença de Alzheimer, como o APOE ε4, participam no transporte ou no metabolismo dos lipídios.

O estudo foi financiado por Research Funding of Longevity SciencesNARO Bio-oriented Technology Research Advancement Institution project(Advanced integration research for agriculture and interdisciplinary fields); e Toyoaki Scholarship Foundation. O Dr. Naoki Saji declarou verbas recebidas de NARO Bio-oriented Technology Research Advancement Institution projectBMS/Pfizer Japan Thrombosis Investigator Initiated Research ProgramToyoaki Scholarship FoundationNational Center for Geriatrics and Gerontology, e Japan Agency for Medical Research and Development (AMED). O Dr. Costantino Iadecola declarou não ter conflitos de interesses relevantes.

International Stroke Conference (ISC) 2019: Pôster WP569. Apresentado em 06 de fevereiro de 2019.

 

Fonte: Medscape

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