Neurônios derivados de células-tronco podem reduzir convulsão recorrente

O enxerto autólogo de células da eminência gangliônica medial (EGM) pode, em última análise, abrir caminho para o alívio de convulsões recorrentes espontâneas – e tem o potencial de oferecer um tratamento definitivo e personalizado da epilepsia do lobo temporal, sugere uma nova pesquisa.

Com a realização de abrangentes gravações de vídeo eletroencefalograma (vídeo EEG) e uma bateria de testes comportamentais em um modelo murino, os pesquisadores mostraram que a enxertia de precursores de interneurônios semelhantes à eminência gangliônica medial derivados de células-tronco pluripotentes humanas induzidas (CTPhi) no hipocampo após um quadro de status epilepticus (SE) reduziram muito as crises convulsivas espontâneas recorrentes.

O procedimento também diminuiu a disfunção cognitiva, da memória e do humor na fase crônica da epilepsia do lobo temporal.

Os anticonvulsivantes primariamente suprimem as convulsões, mas não abordam nem tratam a disfunção cognitiva e a depressão”, disse o copesquisador Dr. Ashok K. Shetty, Ph.D., professor de medicina molecular e celular do Texas A&M College of Medicine, ao Medscape.

“Com essa nova estratégia, no entanto, não só conseguimos reduzir substancialmente as convulsões, mas também melhoramos a função da memória e a depressão dos animais”, acrescentou o Dr. Ashok. “Então é uma combinação de benefícios”.

Os resultados foram publicados on-line em 17 de dezembro no periódico Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS).

Tratamento medicamentoso limitado

Os anticonvulsivantes mostraram-se eficazes na resolução da maioria dos casos de status epilepticus, porém o tratamento farmacológico não aborda a epileptogênese ou a etiologia da epilepsia do lobo temporal, escreveram os pesquisadores. O uso prolongado de anticonvulsivantes também foi associado a efeitos colaterais adversos, levando ao interesse por abordagens alternativas, como a terapia celular.

Isso engloba o enxerto de células GABAérgicas progenitoras derivadas da eminência gangliônica medial, que recebeu uma atenção considerável. Os pesquisadores observaram que a perda de interneurônios GABAérgicos é um marco patológico importante tanto nos modelos humanos como nos modelos animais da epilepsia do lobo temporal.

Apesar deste potencial, não se sabe se as células derivadas do enxerto da eminência gangliônica medial participam diretamente da supressão das crises recorrentes espontâneas.

Os pesquisadores atuais geraram células humanas semelhantes às da eminência gangliônica medial provenientes de células-tronco pluripotentes humanas induzidas por diferenciação dirigida rápida, e a seguir transplantaram essas células para o hipocampo de ratos nos quais o status epilepticus foi induzido por cainato, um modelo comum de epilepsia do lobo temporal humano.

Os animais foram aleatoriamente designados para um dos vários grupos de tratamento: status epilepticus (N = 16), status epilepticus + enxerto (N = 12), status epilepticus + enxerto de receptores ativados por substâncias projetadas exclusivamente para o estudo (DREADDs do inglês Designer Receptor Exclusively Activated by Designer DrugN = 5), e status epilepticus + clozapina-N-oxido (N = 5). Um grupo de 10 ratos controles pareados por idade sem tratamento também foi incluído para comparação dos resultados comportamentais e histológicos.

Os eletrodos foram implantados nos animais no quarto mês após a indução do status epilepticus. Um mês depois, foram conectados a um sistema de vídeo EEG que monitorava continuamente o comportamento e a atividade elétrica.

Os animais do estudo e os controles também foram submetidos a vários testes para avaliar a função cognitiva e o humor. Após a conclusão das gravações do EEG e dos testes comportamentais, todos foram sacrificados e seus tecidos cerebrais avaliados.

Redução de crises convulsivas

Os resultados mostraram que o enxerto de células na eminência gangliônica medial no hipocampo após o status epilepticus reduziu a frequência e a gravidade das crises espontâneas recorrentes na fase crônica da epilepsia em 72% (< 0,0001) e reduziu as crises recorrentes espontâneas de estágio V em 78% (P < 0,0001).

Embora a duração média das crises individuais tenha sido semelhante entre os grupos, o percentual do tempo da atividade convulsiva foi consideravelmente menor no grupo do status epilepticus + enxerto do que no grupo do status epilepticus (redução de 72%; P < 0,0001).

O enxerto de células também foi eficaz em aliviar os problemas de humor. Usando a motivação para comer como marcador desse sintoma, o tempo médio de latência para alcançar e cheirar os alimentos no grupo do status epilepticus foi 10 vezes maior do que o dos controles (P < 0,001). Isso sugere uma motivação significativamente menor.

As latências para alcançar e cheirar os alimentos no grupo do status epilepticus + enxerto foram significativamente menores do que as do grupo do status epilepticus (P < 0,001) e mais próximas dos níveis medidos nos controles (P > 0,05).

Os pesquisadores também utilizaram um teste de preferência de sacarose como marcador de depressão e/ou anedonia.

Embora a ausência de anedonia tenha sido evidente nos animais de controle pela sua forte preferência em consumir a solução de sacarose em vez da água, os animais do grupo do status epilepticus consumiram a solução de sacarose e a água em quantidades quase iguais. Em comparação, os animais que receberam enxertos exibiram comportamento comparável ao dos animais de controle consumindo uma quantidade maior de solução de sacarose.

Curiosamente, o enxerto também teve vários efeitos neuroprotetores e antiepileptogênicos no hipocampo do hospedeiro. Isso foi evidenciado por reduções de perda do interneurônio do hospedeiro, neurogênese anômala e brotamento de fibras musgosas aberrantes no giro dentado.

Substitui a radiocirurgia estereotáxica?

Os resultados agora abrem caminho para o potencial de transplante de células autólogas da eminência gangliônica medial com o intuito de reduzir as crises recorrentes espontâneas, observam os pesquisadores.

A “descoberta do tratamento com células da eminência gangliônica medial para os pacientes com epilepsia não recebeu muita atenção devido à indisponibilidade de células doadoras apropriadas”, escrevem os autores.

Em comparação, a pesquisa atual permite o enxerto de células humanas da eminência gangliônica medial autólogas, que não exige imunossupressão prolongada após o procedimento e promove a possibilidade da integração entre o hipocampo do hospedeiro e os neurônios derivados do enxerto.

No entanto, os pesquisadores reconhecem que mais trabalho precisa ser feito para determinar a segurança dessa nova estratégia.

“Agora precisamos testar essas mesmas células na epilepsia crônica, porque há alguns riscos associados ao seu transplante”, explicou o Dr. Ashok.

“Por um lado, temos de nos assegurar de que o transplante não irá promover a formação de tumores e para isso será necessário fazer estudos de longo prazo”, disse o pesquisador.

“Valor translacional para a clínica”

Convidado a comentar essas descobertas, o Dr. Detlev Boison, Ph.D., diretor de pesquisa básica e translacional do Legacy Research Institute, em Portland, Oregon, disse que o estudo é uma “obra-prima”.

“O significado do trabalho é multifacetado”, disse o Dr. Detlev, que não participou da pesquisa.

“Os implantes celulares não apenas reduzem as convulsões na epilepsia, mas também suprimem a epileptogênese e têm importantes efeitos modificadores da doença, conforme avaliado pela melhora das comorbidades comportamentais da epilepsia”, acrescentou.

Como as células são autólogas, “essa estratégia tem valor translacional para a clínica. No entanto, nos futuros estudos clínicos, será preciso considerar que o transplante de células ainda é uma abordagem invasiva”, disse Dr. Detlev.

O coautor do estudo, Dr. Ashok, disse estar confiante de que essas descobertas possam levar a opções terapêuticas viáveis para os pacientes com epilepsia do lobo temporal.

“Na verdade, pessoas com epilepsia refratária têm muito poucas opções terapêuticas”, disse o pesquisador. “A terapia celular é uma terapia experimental com o potencial controlar permanentemente as crises, bem como melhorar a função cognitiva e o humor”.

O estudo foi financiado por doações do Department of Defense do estado do Texas, do Department of Veterans Affairsdo National Institute of Neurological Disordersand Stroke e do National Institute of Mental Health. Dr. Ashok Shetty e o Dr. Detlev Boison informaram não ter conflitos de interesses relevantes.

 

Fonte: medscape.com

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