Avanços na medicina, educação e políticas públicas de saúde resultaram no aumento da expectativa de vida nos últimos anos. Esse aumento veio acompanhado do aumento das doenças crônicas como diabetes tipo 2, doenças cardiovasculares, câncer e doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer.
O principal fator de risco de doença de Alzheimer é a idade. Os processos alterados pela idade que podem causar doença de Alzheimer são inflamação, prejuízo no mecanismo de autofagia, disfunção mitocondrial, problemas vasculares, alterações epigenéticas e perda sináptica/neuronal.
Marca patognomônica da doença
A marca registrada da doença de Alzheimer, do ponto de vista patológico, é a presença de placas senis, formadas por proteínas beta-amiloides (Aβ) e emaranhados neurofibrilares intracelulares constituídos pela proteína tau. Quanto mais avançada a idade da pessoa, maior o acúmulo dessas placas.
Apesar da alteração das proteínas Aβ e tau serem os mecanismos mais conhecidos do Alzheimer, ainda não há evidências de que o direcionamento terapêutico a esses dois sítios possa reduzir a doença. Existem 126 ensaios clínicos sobre doença de Alzheimer sendo: Aβ (30/126, 23,8%) ou tau (11/126, 8,7%). Dentre os estudos de fase 3, 52% estão mirando nesses dois alvos.
Apesar de esses dois mecanismos estarem claros na fisiopatologia da doença de Alzheimer, muitos outros precisam ser atacados, como veremos nas descrições a seguir.
Inflamação
A inflamação é uma marca registrada do envelhecimento. Nas pessoas idosas, é possível encontrar níveis sistêmicos aumentados dos marcadores inflamatórios, como, por exemplo, proteína C-reativa (PCR), interleucina 6 (IL-6) e fibrinogênio. Tudo isso pode resultar em atrofia cortical, queda do fluxo sanguíneo cerebral e comprometimento cognitivo importante.
Apesar de estudos com anti-inflamatórios como naproxeno, aspirina e prednisona não terem tido sucesso na melhora dos desfechos de pacientes com doença de Alzheimer, existem 12 estudos em andamento com uma estratégia anti-inflamatória contra a doença – sete, com medicamentos para tratar outras doenças, como antivirais, um para tratar artrite reumatoide, etc., e um imunobiológico (plasma).
Para citar alguns exemplos, a GC 021109 é uma molécula que promove a fagocitose da micróglia, e foi considerada segura em estudos de fase 1 para doença de Alzheimer.
NLRP3 é um complexo multiproteico que induz a produção de IL-1β e IL-18, reduzindo significativamente a neuroinflamação e o declínio cognitivo ativado pela Aβ.
As células senescentes também parecem contribuir para o envelhecimento cerebral e a inflamação, aumentando as citocinas intracerebrais e causando perda neuronal. Medicamentos senolíticos também estão sendo testados com o objetivo de reduzir a inflamação cerebral.
Prejuízo na autofagia e na eliminação de proteínas
A autofagia é um processo de degradação e reciclagem de proteínas, organelas, lipídios, etc. A atividade autofágica diminui com a idade, e os genes que promovem a autofagia estão associados ao aumento da expectativa de vida.
Em modelos da doença de Alzheimer, a redução da autofagia está diretamente ligada ao acúmulo de placas senis. O nilotinibe é um medicamento aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) norte-americana para o tratamento de leucemia mieloide crônica e está sendo testado em fase 2 para doença de Alzheimer.
O nilotinibe acelera o mecanismo de autofagia, aumentando a eliminação das proteínas prejudiciais ao cérebro.
O mecanismo de autofagia de proteínas celulares é muito mais complexo e tem muitos sítios a serem tidos como alvo, por isso talvez uma abordagem com vários tipos de medicamentos e vários sítios seja mais efetivo em um futuro próximo.
Disfunção mitocondrial e metabólica
A disfunção mitocondrial e o estresse oxidativo aumentam com a idade e estão diretamente ligados à neurodegeneração. A idade e a doença de Alzheimer estão associadas à atividade mitocondrial ineficiente e ao desequilíbrio entre os pró-oxidantes e os antioxidantes, que no final causam danos ao DNA, às proteínas e aos lipídios do cérebro.
Existem 14 estudos em andamento para melhorar o funcionamento mitocondrial na doença de Alzheimer. Sete desses estudos são com medicamentos contra o diabetes. O diabetes tipo 2 é um fator de risco importante de doença de Alzheimer.
As substâncias que têm a mitocôndria como alvo têm se mostrado muito promissoras na prevenção da disfunção e da morte neuronal. Por exemplo, a CP2 é uma molécula que atravessa a barreira hematoencefálica e se acumula nas mitocôndrias cerebrais, reduzindo a oxidação. A CP2 reduziu o aparecimento de placas amiloides e da proteína tau em ratos.
Outra substância, a SS-31, também tem mostrado redução do comprometimento cognitivo e da perda sináptica em modelos pré-clínicos de doença de Alzheimer.
Disfunção vascular
A idade também está relacionada com a doença vascular. A doença vascular do sistema nervoso central pode resultar em hipoperfusão tecidual, estresse oxidativo, inflamação, lesão endotelial e doença de pequenos vasos.
Atualmente, existem 11 ensaios clínicos testando intervenções cujo alvo é o sistema vascular. Nove destes estudos utilizam anti-hipertensivos e hipolipemiantes, e dois estudos utilizam o ácido ômega 3.
Outro mecanismo estudado para a doença de Alzheimer é a formação de fibrinogênio, causando aumento do risco de doença de Alzheimer e demência vascular. Talvez os medicamentos que tenham como alvo o sistema de coagulação possam ter algum efeito positivo na evolução da doença de Alzheimer.
Mudanças epigenéticas
O envelhecimento também está associado a alterações epigenéticas importantes como modificação nas histonas, metilação do DNA e expressão do microRNA. Esses mecanismos são críticos para o funcionamento normal do cérebro e podem estar associados à disfunção cognitiva da doença de Alzheimer.
Existem ainda poucos estudos clínicos abordando esse sítio. Ainda são necessário muitos estudos pré-clínicos para provar a relação direta desse mecanismo.
Perda sináptica
A doença de Alzheimer e o envelhecimento estão associados a perda sináptica cortical. Existe um interesse crescente nas terapias que reduzem a perda neuronal como forma de evitar a progressão do declínio cognitivo na doença de Alzheimer.
Existem 19 ensaios clínicos sobre Alzheimer, cinco usando terapia celular, três com produtos naturais e dois com imunobiológicos.
Terapia combinada
Existem muitos processos simultâneos na fisiopatologia do envelhecimento e da doença de Alzheimer, assim como o tratamento de outras doenças como por exemplo, doença vascular; a abordagem com vários tipos de medicamentos e múltiplos alvos terapêuticos pode ser uma alternativa para o tratamento dessa doença.
Existem 11 ensaios clínicos sobre tratamento combinado. Cinco utilizam medicamentos existentes (donepezila, por exemplo) e muitos utilizam medicamentos cujo alvo é a Aβ.
São muitos os desafios nos estudos com terapia combinada, pois cada uma delas deve ser primeiro testada e aprovada isoladamente, e depois em combinação. Deve-se também mostrar o benefício adicional de um medicamento quando somado a outro.
Considerações finais
Como observado nas exposições acima, a doença de Alzheimer é uma doença com fisiopatologia complexa e múltiplos sítios que podem ser atacados isoladamente ou em conjunto. Por isso, é improvável que um único medicamento seja a solução, e sim vários medicamentos agindo em alvos diferentes.
Um melhor entendimento do processo biológico do envelhecimento, traduzido do ponto de vista celular, sistêmico e molecular pode contribuir para o surgimento de novas estratégias terapêuticas contra a doença de Alzheimer.
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