Lítio e o mito do uso no idoso

O lítio é um elemento natural encontrado em pequenas quantidades em plantas e animais. É o elemento principal da pedra petalita, descoberta em 1800 pelo químico brasileiro José Bonifácio de Andrada e Silva. Estudos observacionais mostram que o lítio em água potável aumenta a longevidade humana. As doses de lítio para o tratamento de doenças psiquiátricas são mais de cem vezes maiores do que a ingestão diária[1]. Antes do uso na psiquiatria, o lítio foi usado no tratamento de gota, cálculo urinário, diabetes e reumatismo. A história moderna do uso de lítio começa em 1949, quando John Cade observa efeitos em pacientes maníacos[2]. Do período de 1954 até 1970, vários estudos confirmaram o efeito do lítio em relação a episódios agudos de mania e na profilaxia de novos episódios da doença maníaco-depressiva.

Em 1970 o uso do lítio foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para a prescrição para quadros de mania[3]. O lítio em sua farmacocinética não se liga a nenhuma proteína, e é absorvido no sistema gastrointestinal e eliminado quase que exclusivamente pelos rins. Os níveis terapêuticos variam de acordo com a idade e com a associação de outras medicações como anti-inflamatórios não esteroides e diuréticos conversores da angiotensina. Preconiza-se que pacientes acima dos 50 anos devam ficar com os níveis séricos entre 0,4 – 0,7 mmol/L[4]. A comida não altera a absorção do lítio e normalmente se aconselha que o fármaco seja usado após as refeições, para evitar irritação gastrointestinal. A meia-vida normalmente é de 24h, mas como a excreção é feita exclusivamente pelos rins, a função renal é central para determinar a meia-vida. Como a função renal diminui com a idade, consequentemente a meia-vida do lítio aumenta com ela.

Tratamento de quadros de mania e quadros mistos:

A eficácia do lítio em quadros de mania aguda tem a história mais longa de qualquer medicação. Desde o primeiro relato em 1949 por John Cade[2] , muitos estudos foram publicados comprovando o efeito do lítio em relação à mania aguda. O carbonato de lítio acabou se tornado o padrão-ouro no tratamento da afecção, passando a ser a droga a ser comparada. Com isso, todas as “novas” drogas como valproato de sódio e carbamazepina, entre outras, seriam comparadas à eficácia do lítio. Um exemplo disso é um estudo feito com o valproato de sódio comparando os efeitos desta droga com o lítio[5]. Em um outro estudo comparativo de 2011, que usou dados de pesquisas com mais de 100 sujeitos, randomizados, duplo-cego e controlados para mania aguda, observou-se que o lítio apresenta resposta em relação a mania quase sem o efeito sedativo. Além disso, o estudo mostrou um número necessário para tratar (NNT) de 4 para o lítio, o que representa um número bastante expressivo, e o menor entre os estabilizadores do humor[6]. É importante ressaltar que, quanto maior o NNT, menos pessoas terão a resposta esperada, sendo a droga perfeita a que tem um NNT igual a 1. Os estudos atuais com lítio em quadros de mania normalmente usam uma redução de 50% dos sintomas em escalas como a Young Mania Rating Scale (YMRS). Além disso, é considerado remissão valores menores que 12 nesta escala.

O lítio continua a ser a droga de primeira-linha para o tratamento de episódios de mania, recomendada pela grande maioria das diretrizes internacionais. O lítio, normalmente na forma de carbonato, pode ser usado em casos agudos associado a antipsicóticos, por um curto prazo. Com relação à população geriátrica, existe uma falta de estudos randomizados comparados a placebo. Uma recente revisão sistemática de 2017 avaliou os estudos que relacionavam o uso de lítio e quadros de mania. Os critérios de inclusão foram os seguintes: pacientes de ambos sexos acima de 50 anos, com diagnóstico de transtorno afetivo bipolar (TAB) e estudos que avaliassem a eficácia e a segurança do uso no tratamento e na prevenção de quadros de mania. Os estudos deveriam ter ao menos 10 sujeitos. Estes estudos compararam lítio com outros estabilizadores de humor ou com placebo, e avaliaram a tolerabilidade da droga por meio da frequência de descontinuidade. Foram excluídos estudos em que o lítio não estava sendo utilizado para o tratamento de TAB e de episódios maníacos. Além disso, que o lítio fosse comparado a outras drogas que não fossem estabilizadores de humor, como antipsicóticos típicos ou atípicos. Assim, 15 estudos foram incluídos, e sete deles avaliaram eficácia e tolerabilidade do uso do lítio no tratamento em idosos – três estudos avaliaram apenas eficácia e cinco avaliaram tolerabilidade. As conclusões desta revisão são de que o lítio é bem tolerado e efetivo neste subgrupo de pacientes, e pode ser considerado como droga de primeira-linha no tratamento de episódios maníacos. Além disso, parece ser mais efetivo em doses mais baixas e seu nível sérico deve ser controlado com mais rigor[7].

Tratamento dos quadros de depressão bipolar:

O tratamento da depressão bipolar é considerado complexo, pois a maioria dos pacientes acaba apresentando episódios mistos, nos quais a agitação psicomotora, o principal sintoma de mania, está presente – principalmente o aceleramento da velocidade do pensamento e a agitação motora[8]. Este seria um dos motivos pelos quais muitas vezes apenas o lítio não seria suficiente para o tratamento. Existem um número limitado de estudos randomizados comparados a placebo, e os que existem, em sua grande maioria, têm uma metodologia questionável[9]. Em um estudo de 2014 com pacientes bipolares tipo I e II em fases depressivas, que foram tratados abertamente com lítio, constatou-se uma remissão, depois de seis semanas, de 62%[10].

Tratamento de manutenção ou profilaxia de novos episódios:

A prevenção de novos episódios, ou ao menos a diminuição de frequência e gravidade em uma doença com o curso recidivo e cíclico como o TAB, é de extrema importância para a qualidade de vida dos pacientes e de seus familiares. Antes de passarmos para as evidências existentes com relação ao uso de lítio para a manutenção ou para a profilaxia de novos episódios é importante entendermos o conceito de recaída na doença. Muitos autores consideram recorrência apenas os episódios que ocorram após seis meses ou mais depois da estabilização do episódio agudo[11]. O grande objetivo em longo prazo é evitar novos episódios, sejam eles depressivos, maníacos ou, na maioria das vezes, mistos. Com isto, tentativas de suicídio serão prevenidas, além da melhora das funções sociais e ocupacionais. Entretanto sabe-se que completa remissão pode não ser possível para alguns pacientes, pois a grande maioria apresenta um dos três principais tipos de temperamento, que são sintomas subclínicos interepisódicos (distimia, hipertimia ou ciclotimia)[12]. A fase de manutenção inicia-se, a princípio, na fase aguda, com o início do uso de estabilizadores de humor e não apenas usando-se medicações de uso agudo, como em alguns casos os antidepressivos e, muitas vezes, os antipsicóticos. As principais drogas usadas na fase de manutenção são os estabilizadores de humor.

Após as evidências demonstradas por Cade, de que o lítio poderia ter um papel importante no tratamento dos episódios agudos, o psiquiatra dinamarquês Mogens Schou, em 1967, administrou pela primeira vez o lítio para pacientes com TAB por longo prazo, e acabou notando que estes pacientes apresentavam menos recorrência de episódios de mania e depressão. O primeiro estudo com lítio que o comparou com placebo para demonstrar eficácia foi chamado de estudo de descontinuação, no qual todos os sujeitos que estavam usando lítio antes de iniciar o estudo descontinuaram o uso. Um grande número de pacientes recaiu logo após começarem a usar placebo em vez de lítio[13].

Em uma revisão sistemática, em estudos usando métodos onde pacientes eram pré-selecionados (161 sujeitos), o lítio teve um tamanho de efeito muito grande (OR = 22,0; IC de 95%, 1,0 – 68,7). Já em estudos nos quais os pacientes não são pré-selecionados o tamanho do efeito foi menor, mas muito mais preciso pelo tamanho da amostra, de 495 pacientes (OR = 1,9; IC de 95%, 1,2 – 2,8)[11]. O estudo BALANCE, de 2010, randomizou abertamente 330 pacientes acima dos 16 anos, divididos entre: os que faziam uso de lítio em monoterapia, os que usavam valproato de sódio em monoterapia, e os que estavam em uso combinado entre os dois. O índice de recaída foi muito parecido entre o grupo combinado e o grupo em uso de lítio em monoterapia. O maior índice de recaída se deu no grupo que usava valproato de sódio em monoterapia[14]. Uma recente revisão sistemática de estudos observacionais comparou lítio a outros estabilizadores de humor, concluindo uma substancial superioridade do lítio, agregando dados da “vida real” aos dados provenientes dos estudos randomizados existentes[15].

Além disto, pacientes em uso de lítio têm uma necessidade menor de usar várias medicações ou polifarmácia. Um estudo com 4.035 sujeitos diagnosticados com TAB analisou o padrão de prescrição das principais classes de psicofármacos. O tamanho do efeito para pacientes usuários de lítio usando menos de quatro drogas foi muito menor quando comparado ao para pacientes em uso de outros estabilizadores de humor (d de Cohen = 0,03 para usuários de lítio e 0,11 para usuários de valproato)[16].

Efeitos colaterais:

O uso do lítio pode apresentar efeitos colaterais leves, graves e mesmo causar toxicidade. Entre os efeitos colaterais leves os mais comuns são sedação, boca seca, tremor de mãos, poliúria e polidipsia, náusea, diarreia e acne. Esta poliúria e polidipsia, quando graves, podem representar um quadro de diabetes insipidus. A grande maioria destes efeitos colaterais são tratáveis. A sedação pode ser aliviada usando a apresentação de liberação lenta. Poliúria e polidipsia podem ser contornadas usando diuréticos tiazidicos, como hidroclortiazida 50 mg. Como este tipo de diurético o nível sérico de lítio aumenta. Por isso, os níveis séricos devem ser acompanhados com mais regularidade e, principalmente no idoso, as doses devem ser reduzidas ainda mais. Quanto ao tremor de mãos, normalmente este efeito colateral pode ser contornado com o uso de betabloqueadores como propranolol, nas doses entre 20 mg e 120 mg. Devemos ressaltar que nos idosos deve-se ter muito cuidado com relação a hipotensão e queda.

Os efeitos colaterais mais sérios são divididos em três categorias: alterações tiroidianas, insuficiência renal crônica e alterações cardíacas. A alteração tiroidiana pode ocorrer tanto no início do tratamento, quanto pode aparecer após anos de uso da medicação. Portanto, é importante o monitoramento dos níveis de TSH. O aumento dos níveis de TSH podem indicar a necessidade do tratamento com levotiroxina.

Os efeitos do lítio sobre os rins se dão mais em longo prazo, normalmente depois de 20 anos de uso. Um estudo de 2015 analisou 630 pacientes que iniciaram o tratamento com lítio e que tiveram ao menos 10 anos de uso da medicação. Ao final do estudo apenas 5% desta amostra apresentou insuficiência renal grave[17]. São contraditórias as evidências de que estes pacientes com insuficiência renal grave deveriam parar com o uso do lítio, e ainda se este quadro seria reversível com a parada da medicação. É de extrema importância o acompanhamento dos níveis de creatinina dos pacientes usuários de lítio, ao menos duas vezes ao ano. Uma importante medida para prevenir alterações renais e diminuir a possibilidade de poliúria seria usar o carbonato de lítio uma vez ao dia em vez de dividir a dose. Isto também ajudaria o paciente a aderir melhor à medicação[18,19].

Com relação às alterações cardíacas, a inversão da onda T é o achado mais frequente em eletrocardiograma. Outros achados incluem disfunção do nodo sinusal, bloqueio sinoatrial, prolongamento PR e QT, e taquiarritmias ventriculares. Alguns pacientes apresentaram casos mais graves, mas com uma frequência baixa, como por exemplo bloqueios cardíacos e padrões de Brugada[20]. É importante que pacientes idosos tenham monitoramento com ECG pelo menos uma vez ao ano.

Toxicidade:

Níveis de 0,8 mmol/L podem ser tóxicos em idosos que usam lítio, por isso os níveis terapêuticos nesta população devem ser mantidos em patamares menores do que para os adultos. Os sintomas de intoxicação por lítio podem variar desde diarreia, náusea, desequilíbrio, fraqueza, letargia, ataxia e vômitos até coma. Os principais fatores que podem levar pacientes, principalmente idosos, a quadros de intoxicação por lítio são: desidratação, doenças infecciosas, doenças renais, e uso de diuréticos e anti-inflamatórios. Pacientes idosos usuários de lítio e os familiares destes devem sempre ser orientados sobre estratégias de hidratação e sobre os sintomas de intoxicação.

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