Menopausa desencadeia alterações metabólicas cerebrais associadas à doença de Alzheimer

A menopausa está associada a alterações metabólicas cerebrais que podem aumentar o risco de doença de Alzheimer (DA), sugere um pequeno estudo. Em comparação com as mulheres na pré-menopausa, aquelas na perimenopausa e na pós-menopausa apresentaram hipometabolismo cerebral na tomografia por emissão de pósitrons com 18F-fluorodeoxiglicose nas mesmas regiões do cérebro que os pacientes com doença de Alzheimer clínica. Os achados estavam relacionados a reduções na atividade da citocromo oxidase mitocondrial (COX).

Esses resultados sugerem um “risco progressivamente maior de um endofenótipo de doença de Alzheimer em mulheres na transição da perimenopausa à menopausa, e sugerem que o envelhecimento endócrino supera os efeitos do envelhecimento cronológico no cérebro feminino vários anos, senão décadas, antes de possíveis sintomas clínicos surgirem”, escrevem os autores. O estudo foi publicado on-line em 10 de outubro no periódico PLOS One.

Janela de oportunidade

“Nossos resultados mostram que a perda de estrogênio na menopausa não apenas diminui a fertilidade. O estudo sugere que pode haver uma janela de oportunidade crítica, quando as mulheres estão em seus 40 e 50 anos, para detectar sinais metabólicos de maior risco para Alzheimer e aplicar estratégias para reduzir esse risco”, disse Lisa Mosconi, diretora-associada da Clínica de Prevenção do Alzheimer da Weill Cornell Medicine, em Nova York, em um comunicado à imprensa.

O sexo feminino é o segundo fator de risco mais importante para doença de Alzheimer, após a idade avançada, fato que sugere um papel do estrogênio no desenvolvimento da doença. Estudos pré-clínicos implicam a transição da perimenopausa para a menopausa como um fator de risco específico do sexo feminino para doença de Alzheimer. “Nos animais, a regulação estrogênica do metabolismo da glicose cerebral (CMRglc) se torna falha durante a perimenopausa. Isso é evidente no hipometabolismo da glicose e no declínio na eficiência mitocondrial, que é mantida posteriormente”, escrevem os pesquisadores. Eles avaliaram a “bioenergética” cerebral em 43 mulheres saudáveis, cognitivamente normais, sem diabetes, em diferentes estágios de transição endócrina: 15 mulheres na pré-menopausa como controle (média de idade, 47 anos), 14 na perimenopausa (média de idade, 50 anos) e 14 mulheres na pós-menopausa (média de idade, 57).

Com exceção das diferenças na idade, os grupos foram comparáveis em relação à demografia, história familiar de Alzheimer e distribuição do genótipo APOE4. A CMRglc (sigla em inglês para taxa metabólica cerebral de consumo de glicose) estava reduzida em “regiões DA-vulneráveis” tanto em mulheres na perimenopausa quanto na pós-menopausa em comparação com mulheres na pré-menopausa. Essas regiões DA-vulneráveis incluíam o giro do cíngulo posterior e o córtex parietotemporal e frontal. Uma redução na CMRglc foi correlacionada com um declínio na atividade da COX mitocondrial (P < 0,001). Houve um efeito de gradiente, de forma que as anormalidades bioenergéticas foram mais pronunciadas em mulheres na pós-menopausa. Tais anormalidades se deram em grau intermediário nas mulheres na perimenopausa, e foram menores nas mulheres em pré-menopausa (P < 0,001). Os resultados foram independentes de idade, educação e genótipo APOE. Além disso, as mulheres na perimenopausa e na pós-menopausa apresentaram escores mais baixos em testes de memória padrão do que as mulheres na pré-menopausa.

TRH e antioxidantes seriam a solução?

“Esses resultados validam resultados pré-clínicos anteriores e indicam a emergência de déficits bioenergéticos em mulheres na perimenopausa e na pós-menopausa, sugerindo que a janela de oportunidade ideal para intervenção terapêutica em mulheres é no início do processo de envelhecimento endócrino”, observam os pesquisadores. Os resultados “fornecem evidências críticas para mudanças precoces no envelhecimento do cérebro feminino que são relevantes para o risco duas vezes maior de doença de Alzheimer ao longo de vida”, disse a pesquisadora sênior Roberta Diaz Brinton, da University of Arizona Health Sciences, em Tucson, no comunicado à imprensa.

“E o que é importante: esses resultados indicam que sabemos quando intervir no processo de envelhecimento para reduzir o potencial para desenvolver essa doença devastadora”. Os pesquisadores destacam que nenhuma das mulheres do estudo na pós-menopausa estava recebendo terapia de reposição hormonal (TRH). Estudos demonstraram que a TRH é eficaz para preservar a CMRglc em regiões afetadas pela doença de Alzheimer, especialmente se iniciada antes da menopausa. “Nossos resultados de biomarcadores justificam uma pesquisa mais aprofundada sobre a potencial eficácia de terapias baseadas em estrogênio na prevenção do declínio da capacidade bioenergética cerebral em mulheres na fase da perimenopausa”, escrevem os pesquisadores.

Os antioxidantes também podem ter um papel, disse Lisa ao Medscape.

“Nós demostramos muito claramente que há uma questão energética nas mulheres que passam pela perimenopausa e pela menopausa, e se as mitocôndrias são afetadas, significa que há estresse oxidativo no cérebro, então seria interessante avaliar se os antioxidantes poderiam ajudar. Talvez não se trate apenas de administrar estrogênio, mas talvez também proteger as mitocôndrias quando se é mais jovem”, disse ela.

As limitações do estudo incluem o fato de que a coorte era pequena e constituída de mulheres cuidadosamente avaliadas da área de Nova York. Os resultados podem ser diferentes em outras populações, incluindo mulheres com maior índice de massa corporal, níveis mais baixos de educação ou naquelas com maior risco de síndrome metabólica em idade mais precoce. Os pesquisadores afirmam que esses resultados preliminares precisam ser replicados na comunidade com status socioeconômico e médico mais diversificado.

Sem implicações clínicas… ainda

Solicitado a comentar, o Dr. Walter Rocca, um neurologista e epidemiologista da Mayo Clinic, em Rochester, Minnesota, disse que o estudo “é um passo adiante no trabalho realizado ao longo dos anos por Roberta Diaz Brinton e equipe. Ela propôs que algumas alterações metabólicas relacionadas à menopausa e à diminuição da produção de hormônio sexual pelos ovários podem ser um passo precoce na cadeia de eventos que leva a alterações cerebrais patológicas subjacentes ao declínio cognitivo e à demência. “Ainda não se sabe se a disfunção bioenergética precede a o depósito de amiloide ou se segue ao depósito de amiloide na forma mais comum de demência tardia (doença de Alzheimer de início tardio). Muitos trabalhos que apoiam a hipótese foram feitos em modelos animais ou em culturas de células. Este trabalho está superando os trabalhos de laboratório anteriores com a parte clínica”, disse o Dr. Rocca.

“Os resultados são importantes e devem levar a novos estudos sobre a hipótese. No entanto, aplicações clínicas ainda não estão justificadas”, acrescentou o Dr. Rocca. “Os novos resultados sugerem que mudanças metabólicas podem ser usadas como biomarcadores iniciais da demência, e que a janela de oportunidade para intervenções preventivas pode ser mais precoce.” “No entanto, os resultados precisam ser replicados em amostras populacionais maiores. Como reconhecido pelos autores, o número de mulheres foi pequeno e um maior seguimento é necessário para estudar as mudanças dos biomarcadores ao longo do tempo, e para confirmar a capacidade dos biomarcadores de prever a demência clínica”, disse ele.

O estudo recebeu apoio dos National Institutes of Health, do National Institute on Aging, do Departamento de Neurologia da Weill Cornell Medical College e da Clínica de Prevenção do Alzheimer, Programa de Distúrbios da Memória da Weill Cornell. Os autores e o Dr. Rocca revelaram não possuir conflitos de interesses relevantes.

Publicado on-line em 10 de outubro 2017. Artigo.

Artigo: Menopausa desencadeia alterações metabólicas cerebrais associadas à doença de Alzheimer – Medscape – 1 de novembro de 2017

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